Dr. Guillermo Flores Flores
Que tal estimados lectores como siempre reciban nuestros saludos y agradecimiento por el privilegio de su atención, en esta ocasión compartiremos con ustedes las características de una enfermedad relativamente no identificada pero que a medida que ustedes lean este texto verán que cuando menos se puede sospechar. El Síndrome de Noonan es una enfermedad genética interesante, verán porque, a diferencia de la mayor parte de alteraciones cromosómicas en esta enfermedad resalta el hecho de que los afectados tienen una constitución cromosómica normal, es decir 46,XX para mujeres y 46,XY para varones, ¿interesante verdad? Fue descrito en 1.963 por Jacqueline Noonan, y D.A. Ehmke. Es un Síndrome frecuente con una incidencia de 1/1.000 a 1/ 2.500 recién nacidos vivos.
Lo que más ayuda al diagnóstico y que exige ser muy observador es el hecho de la presencia de características faciales comunes a esta enfermedad: estas son; cara triangular con ojos caídos, hipertelorismo, cuello corto, orejas dismorficas, nariz hacia abajo, etc. Una cosa muy importante y que hay que buscar de manera intencionada es la presencia de una variedad de defectos cardiacos como estenosis de la válvula pulmonar, hipertrofia cardiomiopatica, y coartación de la aorta. Otras características incluyen talla baja, ptergyum collí, sordera, desarrollo motor incompleto, retraso mental, y tendencia hemorrágica entre otras. La enfermedad afecta tanto a varones como a mujeres pudiendo las mujeres presentar un fenotipo parecido al Síndrome de Turner (45,X), pero su análisis cromosómico es normal. El patrón de herencia de esta enfermedad es heterogéneo, por este motivo se considera un síndrome autosómico dominante, aunque también puede presentarse en muchos casos en forma esporádica. Al tratarse de una alteración genética se observado que el gen asociado con el Síndrome de Noonan es el llamado PTPN11 que interviene en la codificación de la proteína tirosina fosfatasa (SHP-2 o PTP), la cual desempeña un papel importante en la transducción de señales en el citoplasma de las células. La gran mayoría de las mutaciones se localizan en los exones 3, 8/9, y el 13. Aproximadamente el 40% de las mutaciones han sido encontradas en el exón 3, un 25% en el exón 8, y un 10% en el exón 13.
A nivel prenatal se ha detectado que entre el 1-4% de los Higromas quísticos y valores elevados de transnucencia nucal están asociados con diagnósticos clínicos de Síndrome de Noonan. Las razones por las cuales un médico puede solicitar un análisis genético del gen PTPN11 son: -confirmación del diagnóstico clínico
-Diagnóstico prenatal de Higroma o transnucencia nucal aumentada.
– Estudio de Embarazo en curso con higroma quístico y padres con diagnóstico clínico de Síndrome de Noonan.
El método de análisis genético del gen PTPN11 se realiza por secuenciación bidireccional de ADN genómico. Las mutaciones germinales han sido encontradas en el 59% de los pacientes con Síndrome de Noonan Familiar, y en un 37% de los individuos con Síndrome de Noonan Esporádico. Se sugiere que la correlación genotipo-fenotipo sugieren que hay un aumento de mutaciones (70%) en el gen PTPN11 en pacientes con Síndrome de Noonan y estenosis pulmonar, mientras que se ve disminuida (6%) en pacientes con Síndrome de Noonan y cardiomiopatía hipertrófica
CAUSAS DEL SÍNDROME DE NOONAN
Está claro que el control de la vida en el ser humano y en todos los seres vivos, tiene una relación muy cercana con la estructura del DNA en el núcleo de las células. Imaginemos al DNA como una cadena que tiene 40 000 000 000 si cuarenta mil millones de eslabones llamado bases, y esta cadena viene por duplicado es decir tenemos dos eslabones llamados bases estructurados como una cadena continua y que además se subdivide con un nivel de especialidad prácticamente divino, quizá por eso los textos sagrados como la Biblia dicen que Dios hizo al hombre a su imagen y semejanza, el estudio del DNA nos hace reflexionar que tanta perfección tiene que ser divina. Resulta pues que en esa gran cadena llamada DNA o acido desoxirribonucleico existen subdivisiones gruesas llamadas exones e intrones y estos se extienden a través de grandes territorios de DNA llamados cromosomas. Imaginémoslo así el diámetro de la tierra es de aproximadamente 40 000 km, pues bien si nuestras bases midieran un distancia semejante sobre el ecuador podríamos decir los 4500 Km corresponden al cromosoma 1 y este a su vez se puede su8bdividir en diversos segmentos que corresponderían a los genes asociados al cromosoma 1 y así seguiríamos midiendo hasta llegar a los cromosomas pequeños como es el caso del cromosoma “Y” o el cromosoma 21 y veríamos que estos son pequeños como de unas 30000 pares de bases. Que quiere decir esto que podríamos hacer mapas o descripciones de todos los segmentos de DNA y como en el caso de las enfermedades podríamos identificar los sitio9s dañados y en el futuro con el progreso de la ingeniería genética quizá en la vida embrionaria será posible detectar alteraciones y repararlas. En este momento nos conformamos con comenzar a identificar en que sitio de la cadena de DNA se encuentran las alteraciones que producen tal o cual enfermedad. Así podremos decir que a la fecha se sabe que se manifiestan cuatro genes (KRAS y PTPN11, RAF1, SOS1) que pueden causar el síndrome de Noonan. Vean ustedes que interesante.
Aproximadamente la mitad de las personas afectadas por este síndrome tienen una mutación en el gen PTPN11. Las personas con una anomalía en el gen KRAS presentan una forma más severa del síndrome de Noonan. Aquellas personas con anomalías en el gen RAF1 tienden a tener un problema cardíaco particular (miocardiopatía hipertrófica). Los problemas con estos genes hacen que ciertas proteínas involucradas en el crecimiento y desarrollo se vuelvan hiperactivas.
El síndrome de Noonan es hereditario, y en particular se trata de una afección autosómica dominante, lo cual significa que sólo uno de los padres tiene que aportar el gen defectuoso para que el bebé tenga el síndrome. Sin embargo, el hecho de que algunos niños no tengan un padre con el síndrome de Noonan probablemente quiere decir que algunos casos no son hereditarios.
El síndrome de Noonan está asociado con gran variedad de signos y síntomas debido a la tendencia a la afectación multiorgánica de este. Algunos de los signos son muy característicos de la enfermedad es decir al presentarse nos hace pensar de inmediato en el diagnóstico, entre los más llamativos tenemos algunos como la talla baja, mientras que otros, aunque menos llamativos, pueden proporcionar la sospecha diagnóstica, como cuello corto y ancho; orejas de implantación baja y posterior, hipertelorismo con oblicuidad antimongoloide de los ojos, epicantos, ptosis, retromicrognatia, filtrum nasal ancho. También pueden presentar deformidades de tórax y espalda, hiperlaxitud articular, criptorquidia, retraso puberal, defectos de coagulación, etc. La mayoría de los pacientes tienen inteligencia normal, aunque un 15-35% presenta retraso leve y los problemas de lenguaje son comunes.
La edad de presentación de la MioCardiopatiaHipertrofica, una de las alteraciones frecuentes en esta enfermedad, es muy variable y depende sobre todo de la mutación causal, aunque en muchos casos constituye parte de la evolución natural de la enfermedad, desarrollándose en edades posteriores con severidad variable. La ecocardiografía nos da el diagnóstico definitivo, y la monitorización electrocardiográfica es necesaria para detectar precozmente la existencia de arritmias ventriculares, en algunos casos precursoras de episodios de muerte súbita de origen cardiaco (MCS), que son la principal causa de mortalidad. El riesgo de MCS es mayor a mayor severidad y a mayor precocidad de presentación, puesto que estos pacientes además presentan una gran limitación en cuanto a la aplicación de medidas terapéuticas.
Si vamos a enfrentar problemas cardiovasculares se recomienda iniciar tratamiento farmacológico en niños asintomáticos con MioCardiopatiaHipertrofica obstructiva y gradientes significativos en el tracto de salida ventricular izquierdo y se debe realizar una estratificación adecuada del riesgo de MioCardiopatiaHipertrofica obstructiva y ofrecer consejo genético a los progenitores.
Los defectos congénitos están adquiriendo un papel cada vez más importante entre los problemas de salud de las poblaciones, aumentando los estudios masivos para detectar personas que padezcan una enfermedad hereditaria o que presenten una condición genética específica.
Debido a las necesidades de estas personas y para suministrarles una información adecuada y precisa, se han creado numerosas clínicas de asesoramiento genético, con el consiguiente desarrollo de una nueva disciplina: La Genética Clínica. Muy importante porque el síndrome Noonan es relativamente desconocido, con frecuencia es familiar y tiende a variar ampliamente en sus manifestaciones clínicas ya que algunos pacientes muestran un cuadro muy florido y otras solamente algunas características discretas. Está afección ha sido mucho tiempo confundida con el síndrome Turner porque ciertos parecidos al menos en las niñas ha mantenido la confusión. Diversos aspectos clínicos, cardiológicos, las enseñanzas aportadas por la ecografía fetal, finalmente los datos genéticos aclaran una parte de este síndrome que no ha mostrado aún todos sus secretos.
Criterios Diagnósticos de Síndrome de Noonan :
Como vamos a sospechar o incluso diagnosticar al síndrome de Noonan , a la fecha se han establecido criterios MAYORES, es decir que deben estar presentes y criterios MENORES que pueden ser variables, así que si tenemos que hacer una lista de ambos lo haríamos de la siguiente manera:
CRITERIOS MAYORES
1- Cara típica: de forma triangular con base superior, separación aumentada entre los parpados en su aspecto interno o hipertelorismo, desviación antimongoloide de fisuras palpebrales, epicantos, pabellones de implantación baja y rotada.
2- Estenosis valvular pulmonar, miocardiopatía obstructiva, alteraciones electrocardiográficascomo complejos QRS anchos con patrón predominantemente negativo en ejes precordiales izquierdos.
3- Talla baja por debajo del percentil- 3
4- Petum carinatum/excavatum
5- Pariente en primer grado afecto
6- Tener los siguientes hallazgos: Criptorquidia- Retraso mental- Displasia linfática.
CRITERIOS MENORES
1- Cara sugestiva
2- Otras alteraciones cardíacas
3- Talla por debajo del percentil-10
4- Tórax ancho
5- Pariente primer grado sugestivo
El diagnóstico definitivo se hace si el paciente tiene 2 criterios mayores, 1 mayor y 2 menores ó 3 menores. En el seguimiento y manejo de estos pacientes se debe considerar examen físico y neurológico completo, comprobación de percentiles de crecimiento según tablas específicas, estudio genético (cariotipo y estudio molecular si es posible según estrategia diagnóstica, al menos exones 3, 8, 9 y 13 del gen PTPN11). De igual modo evaluación cardiológica (ecocardiograma y electrocardiograma), oftalmológica y auditiva.
