Dr. Guillermo Flores Flores. [email protected], [email protected]
Tratamiento complementario del glioblastoma
El glioblastoma multiforme es un tumor extremadamente agresivo con un patrón especifico de presentación y con esquemas de tratamiento diseñados para tal fin De forma posterior a la cirugía, en pacientes menores de 70 años que presenten un Índice de Karnofski (IK) superior al 70%, el tratamiento farmacológico a practicar se determina en base a los resultados del trabajo clásico de Stupp, et al. En el que se daban a conocer los resultados de un estudio clínico de fase III internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado. Las conclusiones de este trabajo permitieron definir el considerado como el tratamiento estándar en pacientes con glioblastoma menores de 70 años y con una autonomía adecuada, según los resultados del IK. En el estudio, los participantes fueron divididos en dos brazos: el primero fue tratado con radioterapia y el segundo, con radioterapia concomitante con temozolomida, a dosis de 75 mg/m2, y posteriormente con seis ciclos de temozolomida a dosis de 150-200 mg/m2. El impacto de este estudio permitió observar una mejoría en la supervivencia de los pacientes del segundo brazo de tratamiento (14.6 vs. 12.1 meses). Aunque esta mejoría no fue muy grande, la elección de este tratamiento como estándar se debe a que las conclusiones del estudio de Stupp, et al. Arrojaron otros resultados importantes. Por un lado, el 1% de los pacientes que siguieron este tratamiento continuaban vivos a los cinco años del diagnóstico de glioblastoma, mientras que, por otro lado, se consiguió la supervivencia del 25% de los pacientes transcurridos dos años. Además, el impacto en la supervivencia fue mayor en los pacientes que presentaron metilación en el promotor de la O6- methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT).
Terapias antiangiogénicas
Como tratamiento primario Otra de las posibilidades estudiadas en los últimos tiempos ha sido la de usar tratamientos cuyo blanco farmacológico se dirija a la detención de la angiogénesis. En particular, el estudio AVAGLIO es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, internacional y aleatorizado, que ha mostrado buenos resultados en pacientes con glioblastoma de reciente diagnóstico. Los pacientes participantes en el estudio fueron divididos de manera aleatoria en dos brazos de tratamiento. En el primero, recibieron la terapia estándar establecida en el estudio de Stupp, et al., junto con placebo, a una dosis de 10 mg/kg intravenosos (iv.) cada dos semanas, para continuar con un tratamiento con placebo durante tres semanas más. El segundo brazo siguió el tratamiento estándar de Stupp, et al., junto con una dosis concomitante de bevacizumab de 10 mg/kg iv. Cada dos semanas, para continuar con el tratamiento con este fármaco durante tres semanas más. Los resultados obtenidos demostraron una mejoría en la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes, así como en los parámetros asociados con la calidad de vida, en buena parte por la reducción del uso de esteroides asociada al tratamiento con bevacizumab. Sin embargo, no se observó una mejoría global de la supervivencia, por lo que, según las guías americanas, ha de considerarse como una terapia alternativa en algunos casos, pero no se debería tomar como el tratamiento estándar.
Actualmente, el bevacizumab se recomienda tanto en el tratamiento del glioblastoma recién diagnosticado como en la terapia del glioblastoma recurrente. En el primer caso, la dosis de Avastin, en combinación con temozolomida y radioterapia durante seis semanas, es de 10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada dos semanas. Tras interrumpir el tratamiento durante cuatro semanas, se reinicia la terapia de bevacizumab (10 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada dos semanas) en combinación con temozolomida hasta seis ciclos con una duración de cuatro semanas. Después de completar estos seis ciclos de tratamiento, se sigue administrando Avastin (15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada tres semanas) como agente en monoterapia, hasta la PE. Bevacizumab también está indicado en el tratamiento del glioblastoma recurrente, a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada dos semanas o 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada tres semanas. En este caso, se recomienda mantener el tratamiento con Avastin hasta la PE subyacente.
Pacientes mayores de 70 años
En el caso del tratamiento de pacientes con edad avanzada que conserven su autonomía (es decir, que presentan una puntuación IK superior a 70), la terapia estándar sigue la propuesta derivada del estudio clínico RSP/ANOCEF14 (ensayo en fase III, nacional, multicéntrico, aleatorio, abierto y controlado). Se recomienda seguir este tratamiento además si el glioblastoma ha sido diagnosticado de manera reciente.
La base de la terapia estándar de estos pacientes utiliza radioterapia (50 Gy); sin la necesidad de agregar temozolomida en el tratamiento, los individuos participantes en este estudio tuvieron una mejoría en la supervivencia.
La radioterapia es un tratamiento que se ha aplicado desde la década de 1970, una vez completada la resección quirúrgica. Aunque, como se ha comentado anteriormente, el factor pronóstico principal de estos pacientes es la cirugía, lo cierto es que existía un conocimiento empírico de que la radioterapia ofrecía buenos resultados. Sin embargo, es importante reseñar que el pronóstico de los pacientes es distinto en función de la edad y el estado funcional, dos parámetros a tener muy en cuenta tanto en la elección del tratamiento como en el seguimiento posterior. Actualmente, la radioterapia se emplea como tratamiento estándar y complementario a la cirugía. En general, como se ha mencionado ya, la terapia estándar consiste en radioterapia de 60 Gy (era la que mejores resultados de supervivencia ofrecía, puesto que la morbilidad apenas se tenía en cuenta), aunque existen varios estudios que buscan avanzar en nuevas aproximaciones radioterapéuticas con distintas dosis y fraccionamientos.
Cabe apuntar que la tolerancia de este tratamiento secundario ha mejorado mucho en los últimos años, debido a los propios avances de la técnica. Además, el tratamiento con radioterapia se asocia con quimioterapia desde hace años, puesto que las nitrosoureas tienen una mejor respuesta con compuestos alquilantes.
Por otra parte, a pesar de que la radioterapia estándar se aplica a 60 Gy, lo cierto es que en los últimos años han surgido iniciativas que tratan de demostrar la posible eficacia de este tratamiento secundario con otras dosis. En particular, un estudio publicado en 2002 realizó el escalamiento de dosis de radioterapia en 70, 80 y 90 Gy19, con una supervivencia media (SVM) de 12 meses. No se observó necrosis, y la supervivencia encontrada fue similar a la de estudios anteriores. Sin embargo, el patrón de fallo en este caso fue local. Otra estrategia se basa en usar el hipofraccionamiento, que supone el aumento de la dosis biológica a base de incrementar la fracción diaria. El escalamiento de la dosis en este caso resulta interesante, ya que los efectos agudos son bien tolerados, pero los efectos crónicos son devastadores. En los últimos años ha habido diversos estudios que han probado el efecto del hipofraccionamiento hasta llegar a una dosis total de radioterapia de 60 Gy, mediante la variación del tamaño de la fracción. Los resultados obtenidos fueron interesantes, ya que se observó una mejora en la SVM de 14 meses20, por lo que pasó a la fase II. Sin embargo, las conclusiones de estos estudios, a pesar de ser buenas, no indican que esta aproximación terapéutica cuente con el suficiente potencial como para convertirse en el tratamiento estándar Radioterapia para pacientes seniles En el tratamiento de pacientes mayores de 70 años, considerados como seniles, se tiene muy en cuenta el estado de autonomía del paciente: si es bueno (IK > 70), la terapia convencional es la más adecuada, pero si presenta un IK < 70, independientemente de la edad y de otros posibles tratamientos, la radioterapia emerge como una alternativa terapéutica muy interesante. En estos casos, la radioterapia se planea en función de los resultados obtenidos en los estudios de neuroimagen, por RM. Las guías europeas recomiendan que la resonancia se practique antes de 2-3 semanas, para así comprobar si existe o no edema; en ese caso, se darían dos fases de tratamiento (la primera con edema y la segunda con tumor). Las guías americanas, por el contrario, recomiendan que los estudios de resonancia se practiquen antes de que transcurran 72 h desde la intervención quirúrgica, para no ver el edema. La diferencia entre unas guías y otras no está en la distinta respuesta al tratamiento, sino más bien en la facilidad con la que se realiza la planeación de la intervención posterior.
Al considerar el tratamiento secundario a través de radiocirugía se deben interpretar dos mensajes importantes. Por un lado, la radiocirugía no es la terapia ideal, pero en un pequeño porcentaje de casos en que se observe además recurrencia tumoral, se puede emplear esta técnica como estrategia de tratamiento. Los principios de la radiocirugía son fundamentalmente dos: reoxigenación y redistribución, aunque también existen otros factores relacionados de menor importancia (regeneración, radiosensibilidad y repoblación). En cuanto a la reoxigenación, se debe tener en cuenta que, dado el rápido crecimiento del tumor y la lentitud del proceso de neoangiogénesis, en la parte central tumoral se producen necrosis e hipoxia. En estas células, por tanto, hay poco oxígeno, por lo que el mecanismo por radicales libres (vía indirecta de actuación de la radiación) no funciona adecuadamente. Ésa es la causa de que estas células neoplásicas sean fundamentalmente resistentes a este tratamiento. Teniendo en cuenta el segundo parámetro, la redistribución, se debe analizar qué ocurre en las diferentes fases del ciclo celular. Y es que cada una de estas etapas también altera el resultado de la radiación. Una célula en fase de síntesis (S) es más resistente a la acción de los radicales libres que, por ejemplo, una célula que se encuentre en fase de mitosis (M).
Para aplicar la radiocirugía, algunos autores opinan que es preferible considerar un planning-target volume (PTV) de 2 cm, mientras que otros discuten sobre la conveniencia de que sea de 4 cm. En cualquier caso, actualmente se toma como medida estándar la siguiente: 2 cm más allá de la formación del propio edema. En este sentido, cabe destacar la utilidad de la técnica conocida como PET (utilizada especialmente con timidina), ya que ayuda a reducir el campo por radiar, al mejorar la localización tumoral. Gracias a esta innovadora tecnología, los profesionales sanitarios son capaces de definir la región más activa metabólicamente, para radiar sólo la zona que lo necesite, aunque esta metodología también puede provocar la aparición de falsos positivos. En el momento de considerar el tratamiento mediante radiocirugía, ocurre lo mismo que en el caso de la radioterapia, y es que existen dos guías en función de si las recomendaciones son europeas o americanas. En el caso de la escuela europea, se consideran hasta cinco fracciones, mientras que las guías americanas sólo recomiendan una dosis. En cualquier caso, la radiocirugía puede ser aplicada como terapia adyuvante inicial o bien como tratamiento tras la recurrencia del tumor.
