Dr. Guillermo Flores Flores [email protected], [email protected]
Sarcomas de partes blandas
Los sarcomas de partes blandas son un grupo de tumores que afectan estructuras tales como el músculo, el tejido celular subcutáneo, entre otros, de manera primaria. Por otro lado suelen diseminarse hacia los vasos sanguíneos, hígado pulmón hueso, entre otros. Una vez que se manifiestan en en el paciente afectado, suelen crecer de tal manera que se vuelven incapacitantes y si se dejan crecer de manera importante pueden acabar con la vida del paciente afectado, dentro de su conducta al mismo tiempo suelen enviar depósitos tumorales a distancia del lugar primario, lo que constituye la enfermedad metastasica, si aun continúan sin tratamiento el desenlace fatal suele ser la regla. Para llegar a un diagnostico de certeza es pertinente llevar a cabo estudios como la biopsia de las regiones más significativas de la enfermedad, para este fin generalmente apoyándose en estudios de imagen como ultrasonido, tomografía, etc. Y en este contexto, el papel de la biopsia es el de establecer un diagnóstico de malignidad definitivo, clasificar el tumor, y establecer su grado histológico. En las neoplasias superficiales de menos de 2- 3 cm. generalmente se realiza una biopsia excisiónal.
Actualmente, los estudios con apoyo de imagen realizadas por el radiólogo intervencionista con aguja de 14G y bajo control de imagen suelen ser un procedimiento altamente aconsejable. La ventaja es que se toleran bien, sólo necesitan anestesia local, y se realizan de manera ambulatoria considerando además la rapidez para obtener un diagnóstico de certeza. Este procedimiento relativamente accesible, en bastantes ocasiones permiten identificar al tumor, o al menos permiten alcanzar mediante estudios especiales como la inmunohistoquímica el diagnostico de tumores muy poco diferenciados, dentro de Las complicaciones que pueden experimentar las biopsias especialmente con aguja cortante se encuentra el hecho de que en ocasiones el material obtenido por este medio no es lo suficientemente representativo de la enfermedad y dificultan el diagnostico, haciendo necesario en ocasiones efectuar una biopsia de mayor tamaño en un quirófano.
Grado y pronóstico En los sarcomas de tejidos blandos de los adultos, la supervivencia y el riesgo de metástasis dependen del tamaño tumoral, localización, profundidad, tipo histológico y grado. Existen dos sistemas de gradación que tienen en cuenta diversas características histopatológicas (atipia, mitosis, necrosis): el del Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU., y el del grupo francés de sarcomas, este último el más empleado. En algunos casos como los GIST (tumores de tubo digestivo) tienen su propio esquema de clasificación y pronóstico, y en los sarcomas infantiles, el pronóstico depende más bien del tipo y subtipo tumorales (p.ej. rabdomiosarcoma embrionario/alveolar), la edad y la resecabilidad. En los sarcomas de partes blandas, sin embargo, aunque los sistemas de gradación son en general reproducibles, hay sarcomas en los que el grado no aporta información pronostica adicional respecto al tipo tumoral, o son difíciles de graduar.
Con respecto al primer punto, hay sarcomas en los que el tipo histológico define tan bien el pronóstico, que la gradación resulta superflua; algunos ejemplos son el liposarcoma bien diferenciado-tumor lipomatoso atípico, que siempre se comporta como una lesión de bajo grado no metastatizante, o bien
la mayoría de sarcomas de células redondas y algunos fusocelulares (p.ej. sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, osteosarcoma extraesquelético, etc) que invariablemente tienen mal pronóstico. La segunda situación viene representada por el sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma epitelioide y sarcoma de células claras donde la variabilidad morfológica es muy escasa o poco relevante. Por otro lado hay que tener en cuenta que, a veces, ciertos datos clínicos aportan una información tan importante o más que el propio grado histológico. Por ejemplo en el angiosarcoma cutáneo lo que importa es el número de lesiones y su tamaño. Otras veces, como ocurre en el condrosarcoma mixoide, el grado que le correspondería por su morfología es bajo, pero su comportamiento incluye frecuentemente metástasis tardías. Otro ejemplo es el de los leiomiosarcomas, cuyo pronóstico depende más de su localización (vascular, retroperitoneal, uterina) que del sistema de gradación; por ejemplo el sistema francés no predice el pronóstico en el Leiomiosarcoma de útero. Algo parecido ocurre en los tumores malignos de vainas nerviosas, donde los sistemas actuales no son capaces de predecir bien el pronóstico. En conclusión, y sin abandonar obviamente el uso de los sistemas de gradación, llama la atención el hecho de que considerando las diversas características conocidas, es muy necesario considerar que aun existen limitaciones, y que actualmente quizás representen una oportunidad para el estudio de factores pronósticos de carácter molecular.
Papel de la inmunohistoquímica en los sarcomas: visión general Se sabe a la fecha que es una técnica tremendamente útil, especialmente porque se ha automatizado, lo que permite su estandarización y el uso de herramientas de gestión de calidad. En muchos tumores sólidos es una fuente de selección de los pacientes para el uso de terapias dirigidas. En el caso de los sarcomas, la aportación mayor de la inmunohistoquímica es la de ayudar a señalar el tipo de diferenciación del tumor, especialmente en los tumores más indiferenciados, y descartar tumores que no son sarcomas, en biopsias previas a la administración de terapia neoadyuvante.
Es importante destacar que para cada situación diagnóstica (p.ej. posible sarcoma; sarcoma de células pequeñas; o, más concreto, como sarcoma sinovial vs. sarcoma epitelioide) debe definirse el panel de anticuerpos más adecuado. Es el caso de la miogenina o MyoD1, que es probablemente el mejor marcador (nuclear) de rabdomiosarcomas, el MiTF o Melan A, que habrán de incluirse cuando el diagnóstico diferencial incluya melanomas epitelioides, el caldesmón, que caracteriza el fenotipo muscular liso, y que no está presente en lesiones miofibroblásticas o en los rabdomiosarcomas, MDM2/CDK4 podrían incluirse en la evaluación de los liposarcomas bien diferenciados, porque reflejan la amplificación en 12q13-q15, típica de estas lesiones, el CD117 (producto de c-kit) se expresa, además que en los GIST, en bastantes otros sarcomas, aunque esto no quiere necesariamente decir que en todos ellos represente un objetivo terapéutica. Otros marcadores, como la alfa 1 antitripsina o el CD68 deberían dejar de usarse como marcadores fibrohistiocíticos, pues son simplemente marcadores de lisosomas. Es previsible que una parte del gran número de marcadores derivados de los estudios de microarrays se adapten mediante la inmunohistoquímica al contexto clínicopatológico mediante el desarrollo de nuevos anticuerpos que se puedan emplear en material parafinado. De hecho, es probable que al menos una parte del impacto de la Patología Molecular en el diagnóstico de los
sarcomas se establezca a través de la introducción de nuevos reactivos inmunohistoquímicos. En algunos casos, a pesar de un profundo estudio morfológico e inmunohistoquímico, no se puede llegar a un diagnóstico específico.
Papel de la Patología Molecular Diagnóstica en los sarcomas: visión general. Como en la sección anterior su propósito es realizar unas consideraciones generales e introductorias, que serán desarrolladas en más profundidad en algunas de las charlas de este curso. Desde el punto de vista genético/molecular hay tres tipos de tumores de partes blandas:
(a) sarcomas con alteraciones genéticas específicas y cariotipos relativamente simples, con translocaciones que originan fusiones génicas (p.ej EWSFLI1 en el tumor de Ewing), más prevalentes en niños o adultos jóvenes, o bien
(b) mutaciones puntuales específicas (p.ej. de c-kit en el GIST), y
(c) sarcomas con alteraciones génicas inespecíficas y cariotipos muy complejos, con ganancias y pérdidas muy numerosas, más prevalentes en pacientes en edad media o avanzada. Los dos primeros tipos de tumores tienen alteraciones específicas de detección relativamente simple. Es obvio por tanto que son los candidatos a beneficiarse de la detección de alteraciones moleculares en un ámbito clínico rutinario. La RT-PCR es el método más empleado para la detección de translocaciones, especialmente cuando contamos con muestras congeladas de tumores. Esta técnica tiene dos pasos; en el primero se usa la transcriptasa inversa (RT), un enzima que sintetiza cDNA a partir de RNA. En un segundo paso se amplifica el cDNA mediante una PCR convencional empleando como cebadores secuencias características de los exones que flanquean los puntos de rotura de las translocaciones. Se realiza una electroforesis de los productos de PCR en un gel de agarosa y puede realizarse una secuenciación si se considera necesario.
Otros métodos diagnósticos incluyen la citogenética convencional y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH). La palabra ‘hibridación’ se refiere a la unión de secuencias de DNA o RNA complementarias. Las sondas se marcan con moléculas fluorescentes, que son por tanto útiles para detectar las secuencias de interés. Las sondas que se emplean en el estudio de tumores mesenquimales mediante FISH son habitualmente sondas específicas de una secuencia, como por ejemplo las que flanquean los puntos de rotura de las translocaciones. Generalmente funcionan bien en material fijado en formol e incluido en parafina. Para detectar las secuencias hace falta emplear al menos dos sondas, una para cada uno de los genes implicados, cada una marcada con un fluorocromo diferente. Aparición de una variante morfológica poco habitual de un sarcoma (p.ej. un sarcoma sinovial pobremente diferenciado que por lo demás aparece en un lugar y edad habituales, como un varón de 27 años cerca de la articulación de la rodilla; p.ej. un tumor de morfología similar a un adamantinoma en la cara anterior de la tibia, pero con áreas que contienen células redondas, puede sugerir el diagnóstico diferencial con un tumor de Ewing). ? Aparición de un sarcoma de aspecto morfológico habitual, pero en una edad anómala. Aplicable sobre todo a sarcomas de células redondas o fusiformes con translocaciones características en pacientes con edades superiores a los 40 años. ? Aparición de un sarcoma de aspecto morfológico habitual, pero en una localización anómala (p.ej. un tumor de Ewing cutáneo, vesical o renal, que pueden ser confundidos con carcinomas de células pequeñas/neuroendocrinos). ? Distinción entre un sarcoma y otro tumor que pueda simularlo pero no lo sea.
