Dr. Guillermo Flores Flores. [email protected], [email protected]
LINFOMA FOLICULAR
Los linfomas malignos son tumores de tejido linfoide originados la mayor parte de los casis en los ganglios linfáticos. También se pueden originar de tejido linfoide como el que se encuentra en el tubo digestivo, tema que ya hemos tratado pero que volveremos a mencionar. Indudablemente debido a que de acuerdo con la clasificación de Lukes y Collins existen aproximadamente 12 células que caracterizan al tejido linfoide y en consecuencia las proliferaciones malignas de este tejido cuentan con una gran variedad de perfiles de enfermedad en base sobre todo a los diferentes tipos de tejido linfoide. Existe una gran clasificación genérica de estas enfermedades de tejido linfoide con respecto a su comportamiento en tres tipos principales entre los que tenemos 1) Linfomas malignos de bajo grado de malignidad 2) Linfomas malignos de grado intermedio de malignidad y 3 linfomas malignos de alto grado de malignidad.
Vamos a comentar un poco con respecto a uno de los linfomas más frecuentes de “Bajo grado de malignidad”, El linfoma folicular (LF) es una neoplasia de los linfocitos del centro germinal del folículo linfoide, que es una de las unidades formadoras de células del ganglio linfático de Linaje “B”, con una proporción variable de centrocitos y centroblastos. Es el segundo linfoma más frecuente en los países occidentales, detrás del linfoma difuso de células grandes de fenotipo B, y representa un 20-30% de todos los linfomas no Hodgkin. Afecta fundamentalmente a adultos con una edad media en la sexta década. Es una enfermedad que se presenta en general de forma diseminada y tiene un curso clínico indolente es decir de duración prolongada, aunque puede variar en relación con diversos factores pronósticos.
En la era pre-inmunoterapia se situaba entre los 8 y 10 años de evolución. Sin embargo, con la introducción de anticuerpos monoclonales y nuevos agentes terapéuticos, la supervivencia se ha prolongado de manera importante. El linfoma folicular es un proceso linfoproliferativo derivado de una población de células B del centro germinal del folículo linfoide y que histológicamente remeda la formación de folículos linfoides secundarios. Fisiológicamente, los centros germinales constituyen lugares anatómicos donde los linfocitos B experimentan una gran proliferación y sufren extensas modificaciones en los genes de las inmunoglobulinas, como la hipermutación somática o el cambio de clase de la cadena pesada (class switch recombination). De forma similar a la situación normal de los centros germinales, el linfoma folicular suele originarse en relación estrecha con células foliculares T, que expresan CD3 y CD4 y marcadores específicos de célula T-helper folicular como CD57, PD1 y CXCL13, así como con células foliculares dendríticas e histiocitos.
Morfológicamente, el linfoma folicular reemplaza la arquitectura normal del ganglio con una proliferación de folículos neoplásicos que contienen centros germinales atípicos y zonas del manto atenuadas o ausentes. Se le llama zona del manto al área que rodea al c entro germinal, es de espesor variable y se ha sugerido que en esta zona los linfocitos que se producen en el centro germinal alcanzan la madurez conservando características de las células “B” entre las que se encuentra la producción de inmunoglobulinas.
Los folículos están compuestos por dos tipos principales de células neoplásicas, centrocitos y centroblastos, que a menudo presentan un aspecto monótono, borrando el patrón característico en cielo estrellado y la zonación, típicos de los centros germinales reactivos. Los centrocitos son las células predominantes, de pequeño tamaño, con un núcleo indentado o angulado y con escaso citoplasma. Se acompañan de los centroblastos, células grandes con un núcleo oval, cromatina vesicular y varios nucléolos dispuestos en la periferia, y que están presentes en un número inferior al de los centrocitos. El número absoluto de los centroblastos en los folículos neoplásicos se utiliza para establecer el grado
La determinación del grado en el Linfoma Folicular tiene implicaciones pronosticas y terapéuticas. Está basado en la cuenta de centroblastos en 10 folículos neoplásicos. Se establecen 3 grados: grado 1 (0-5 centroblastos por campo de gran aumento [CGA]), grado 2 (6-15 centroblastos por CGA) y grado 3 (>15 centroblastos por CGA). El grado 3 se puede subdividir en grado 3a, en el que los centrocitos todavía están presentes, y grado 3b, en el que se observan únicamente sábanas de centroblastos
.El inmunofenotipo del Linfoma Folicular es similar al de las células B del centro germinal. Las células neoplásicas expresan marcadores B (CD19, CD20, CD22 y CD79a) e inmunoglobulina de superficie (generalmente IgM). Además expresan los antígenos de centro germinal CD10 y BCL6. A diferencia de centros germinales normales, los neoplásicos muestran positividad para BCL2. La detección de BCL2 puede ser útil en la distinción entre folículos neoplásicos y folículos reactivos. CD5 y CD43 son negativos. Una trama de células foliculares dendríticas está presente en las áreas foliculares y expresan CD21 y CD233
Un 90% de los linfomas foliculares presentan característicamente la translocación (14;18)(q23.3;q21.3), que se considera el evento genético inicial en la patogénesis de este linfoma. Aunque el linfoma folicular se considera una neoplasia derivada de células B del centro germinal, la translocación t(14;18) aparece en estadios iniciales en la maduración del linfocito B durante la recombinación VDJ de los genes IgV en la médula ósea. Errores en este proceso pueden conllevar a una translocación, como la t(14;18) en el linfoma folicular, en el cual están involucrados el locus IgH (14q32.3) y el locus BCL2 (18q21.3), y que tiene como consecuencia la sobreexpresión de BCL2. La proteína BCL2 es una molécula antiapoptótica que pertenece a una importante familia de regulación de las vías de muerte celular. En situación fisiológica, las células B del centro germinal entran en apoptosis a menos que sean seleccionadas positivamente por un antígeno específico para ser rescatadas y transformarse así en células plasmáticas o células de memoria. Sin embargo, las células del linfoma folicular que sobreexpresan BCL2 son incapaces de entrar en apoptosis durante los procesos de maduración y cambio de clase de inmunoglobulina en el centro germinal y, por tanto, son más propensas a acumular alteraciones cromosómicas secundarias durante su evolución clonal. Las alteraciones secundarias más frecuentes en el linfoma folicular son las ganancias en 1q, 2p, 7, 8, 12q, 18q y X, así como las deleciones de 1p, 6q, 10q, 13q y 17p. Después de la t (14; 18), las alteraciones en 1p son las siguientes en frecuencia.
Recientemente se ha observado que existen linfomas foliculares que muestran un patrón predominantemente difuso de célula pequeña (no se considera linfoma difuso de célula grande) y que suelen presentarse clínicamente como masas sólidas grandes localizadas, frecuentemente en la región inguinal. Histológicamente predomina el patrón difuso sobre el folicular y las células neoplásicas suelen co-expresar CD23, especialmente en el componente difuso. Genéticamente se caracterizan por carecer de la t (14; 18) y presentan la deleción de 1p36.3 8.
Debido a su función antiapoptótica, la desregulación en la expresión de BCL2 parece que juega un papel claro en el desarrollo del linfoma folicular. Sin embargo, la presencia de la t (14; 18) o sobreexpresión de la proteína BCL2 sola es insuficiente para la transformación neoplásica completa. Diversos estudios han revelado que la t (14; 18) se puede detectar en clones celulares en muy baja frecuencia en la sangre de individuos sanos, la mayoría de los cuales nunca desarrollará un linfoma folicular. Microambiente en el linfoma folicular
Los cambios genéticos a los que está sometido el linfoma folicular no son los únicos que condicionan la supervivencia y proliferación de las células neoplásicas. También las interacciones con el microambiente inmunológico y las células estromales están implicadas en este proceso. Estudios in vitro, modelos experimentales y estudios de perfiles de expresión génica, apoyados por estudios inmunohistoquímicos, han permitido identificar poblaciones de linfocitos T CD4, como los linfocitos T colaboradores (helper) foliculares (TFH) o los linfocitos T reguladores (Treg), que juegan un papel importante en la regulación e interacción de las células neoplásicas con el microambiente. Estos hallazgos se han correlacionado con diferencias en el pronóstico. Así, se ha observado que el predominio de algunas clases de células T se asocia a un pronóstico favorable, mientras que la activación de macrófagos es un factor pronóstico desfavorable. Esto podría plantear un cambio en la aproximación terapéutica en los pacientes con LF, traduciéndose en la combinación de fármacos citotóxicos junto con drogas inmunomoduladoras, para maximizar el beneficio terapéutico.
El linfoma folicular en niños y adultos jóvenes tiene características clínicas y fenotípicas distintivas. Los pacientes suelen ser varones y la enfermedad afecta predominantemente a los ganglios cervicales, el anillo linfático de Waldeyer o los testículos. Estos linfomas comparten muchas de las características de los linfomas foliculares en los adultos, a diferencia de que muestran una mayor tendencia a presentarse como enfermedad localizada, carecen de expresión de BCL2 y de la t (14; 18) y suelen ser de grado 3. A pesar de ser de alto grado citológico, el pronóstico de estos linfomas suele ser bueno.
El tracto gastrointestinal es una de las localizaciones más frecuentes en los linfomas foliculares de presentación extranodal, particularmente el duodeno. Se suele presentar como múltiples pólipos, a menudo como hallazgo incidental durante la realización de una endoscopia. La morfología, inmunofenotipo y genética son similares a los linfomas foliculares nodales, con expresión de CD10, BCL6, CD20 y BCL2. Una gran proporción de casos expresan IgA.
Muchos pacientes con linfoma folicular duodenal tienen enfermedad localizada y la supervivencia es elevada incluso sin tratamiento Linfoma folicular in situ (neoplasia intrafolicular) En algunos casos en el que los ganglios linfáticos parecen morfológicamente reactivos, la tinción para BCL2 puede reconocer una población celular B con una expresión intensa en el centro germinal. Esta tinción se asocia a la presencia de la t (14; 18) y a esta situación se la ha denominado linfoma folicular in situ (FLIS) 15. El diagnóstico de FLIS suele realizarse como hallazgo incidental en biopsias por hiperplasia folicular reactiva u otras patologías. Desde el punto de vista clínico, el FLIS se asocia a una muy baja progresión, incluso sin tratamiento. Este hecho sugiere que las células BCL2 positivas carecen de alteraciones moleculares adicionales para la transformación neoplásica y que, por tanto, la desregulación de la expresión de BCL2 parece ser insuficiente para la progresión histológica.
