Marcadores moleculares de Cáncer de Próstata
E
l cáncer de próstata es una enfermedad realmente enigmática, que como todos los tumores Malignos tiene varias caras, varias formaciones de comportamiento, formas muy agresivas de presentación y formas realmente indolentes de comportamiento. Lo único realmente cierto es que la mayor parte de los casos se presentan después de los 50 años de edad. Lo más curioso de esto es que como dicen los expertos si todos los hombres viviéramos 100 años o más todos tendríamos cancer de próstata, con una salvedad, mientras más edad tiene el paciente en el momento de presentación de la enfermedad menos agresiva suele ser en su comportamiento y en sentido contrario mientras más joven es el paciente en el momento de la presentación de la enfermedad más agresivo suele ser el comportamiento de la misma, lamentablemente con un pronóstico más pobre. Si bien esta nos es una regla estricta que tenga que cumplirse de manera obligada, si es un patrón de referencia relativamente constante.
Actualmente existe una clasificación molecular del cáncer de próstata primario. Los siete subtipos moleculares del cáncer de próstata primario, los vamos a nombrar en este párrafo de acuerdo con la constitución genómica predominante en el genoma de diversos tumores, estos a su vez están considerados como conductores tempranos de la carcinogénesis, es decir cuando identificamos uno de estos “marcadores” en un tumor de próstata tenemos ya una idea de cómo se va a comportar independientemente de su aspecto microscópico, es decir independientemente de su grado de diferenciación histológica, están definidos por las fusiones ERG (46%), fusiones o sobreexpresión de ETV1/ETV4/FLI1 (8%, 4%, 1%, respectivamente), o por variantes en los genes SPOP (11 %), FOXA1 (3%) e IDH1 (1%), mientras que un 26% que está compuesto por otras variantes.
Así mismo, se ha determinado que el perfil molecular en el cáncer de próstata primario y metastásico son diferentes.
Hoy en día sabemos que desde el punto de vista genético y con los elementos de laboratorio con los que contamos, el cancer de próstata muestra por asi decirlo siete tipos particulares, lo cual nos hace ver que cuando menos genéticamente el cancer de próstata es heterogéneo es decir muestra digámoslo en lenguaje coloquial 7 caras lo que nos habla en este momento en una idea clara de su heterogeneidad. Para entender el término de heterogeneidad genómica en cáncer de próstata debemos comprender la evolución genómica clonal (una clona se origina de una célula que experimenta subdivisiones posteriores que si son viables pueden constituir un tumor por decirlo de alguna manera) del cáncer así como saber que es un fenómeno dinámico y evolutivo. La heterogeneidad puede ser intratumoral, de la persona e intertumoral, asi como en los diferentes modificaciones a que va adquiriendo a medida que crece en lo que clínicamente conocemos como estadios del cáncer de próstata, es por eso que actualmente hablamos subtipos moleculares en cáncer de próstata.
La alta heterogeneidad tumoral tiene implicancias en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata.
De nuevo hoy en día que es relativamente sencillo estudiar la genética con secuenciadores que nos facilitan identificar la estructura del DNA en células tumorales circulantes, estudios epigenéticos, micromatrices, entre otros, nos proporcionan la evidencia de una expansión clonal del cáncer de próstata con los diferentes eventos mutacionales que se producen en su genoma a nivel somático en diversas etapas de la progresión de la enfermedad. Conocemos parcialmente la composición genómica de múltiples sitios de metástasis en un mismo paciente o han seguido la evolución clonal longitudinalmente en los tejidos.
Para comprender el origen del cáncer de próstata, su comportamiento en el tiempo y los riesgos de progresión de enfermedad es necesario conocer sobre la evolución genómica espacial y temporal del cáncer de próstata.
La arquitectura clonal de los tumores primarios y metastásicos nos permiten conocer la evolución clonal durante la progresión de la enfermedad. Se han sido identificadas Diversas variantes así como vías moleculares alteradas tanto en el tumor primario como en la metástasis, confirmando la heterogeneidad intratumoral y evidenciando así que la metástasis y la resistencia al tratamiento por deprivación de andrógenos ocurren debido a diferentes alteraciones moleculares adquiridas en el tiempo.
Curiosamente estos datos nos dan cierta esperanza para avanzar uno o dos pasos en el camino de una terapéutica cada vez más útil para controlar el crecimiento del tumor primario de próstata. Por ejemplo, se sabe que la pérdida o variante del gen TP53 así como la pérdida de PTEN ocurren antes o al principio de la metástasis, lo que indica que son conductores de la diseminación metastásica. Además de los 7 subtipos moleculares ya mencionados (fusiones ETS, variantes en FOXA1, FLI1, SPOP e IDH1) puede existir una adquisición de nuevas variantes que conducen a las metástasis, las cuáles podrían no presentarse preferentemente en alguno de estos subtipos. Otros hallazgos importantes como el del receptor de andrógenos (AR) el cuál se encuentra alterado en más del 60% de casos de cáncer de próstata metastásico y el cual es también un mediador para la resistencia a la terapia por deprivación de andrógenos (ADT) puede adquirir nuevas variantes luego de producida la metástasis.
Lo que aún no se conoce con claridad es que si estas subclonas raras originadas en el tumor primario o tempranamente en las metástasis, poseen alteraciones en AR que posteriormente promueven la resistencia a la ADT o si es que surgen estas alteraciones después de la metástasis y el tratamiento inicial con ADT.
El estudio del genoma del cáncer de próstata no solo nos permite tener una visión en el tiempo de las alteraciones genómicas que se producen durante los diferentes estadios del cáncer de próstata, sino también conocer sobre los mecanismos de aparición de la metástasis. La diseminación metastásica puede ocurrir a través de una proliferación de tipo monoclonal o policlonal entre metástasis o en ondas que se originan del tumor primario. Se ha demostrado además que la propagación clonal no es sólo unidireccional, por ejemplo cuando las subclonas metástasis llegan al lecho quirúrgico del tumor primario resecado
Existe evidencia que tras la prostatectomía radical, las piezas tumorales poseen múltiples focos de cáncer intraprostáticos los cuales están separados y pueden ser biológicamente variables en su potencial de agresividad y progresión de enfermedad.
La heterogeneidad puede ser de dos tipos, intratumoral (diferentes alteraciones moleculares en los múltiples focos de cáncer en la pieza tumoral de un mismo paciente) así como intertumoral (como por ejemplo, diferentes alteraciones moleculares en pacientes con mismo score de Gleason). Mediante la secuenciación genómica, se han podido identificar una diversidad de alteraciones moleculares en el cáncer de próstata como fusiones génicas, amplificaciones, deleciones hemicigotas y homocigotas y/o variantes puntuales, lo que muestra que existe una heterogeneidad genómica.
El cáncer de próstata, al originarse mediante un proceso evolutivo clonal debido a un acumulo secuencial de variantes hasta el punto en que estas variantes promueven el desarrollo de un fenotipo neoplásico (estas variantes son llamadas “drivers” o conductoras), difiere en su composición molecular en cada estadio de la enfermedad. Algunas de estas variantes conductoras aceleran la adquisición de nuevas variantes al obstaculizar la actividad de algunos mecanismos celulares para detectar o reparar el daño del ADN, o para responder con muerte celular programada. El aumento de la tasa de mutación lleva a la adquisición de variantes que no tienen relevancia funcional inmediata para la célula (variantes pasajeras) pero que más adelante tendrán relevancia o incluso ser vulnerables como blancos terapéuticos
Para realizar una medicina de precisión en pacientes con cáncer de próstata es necesario que al momento de realizar el diagnóstico mediante una biopsia, se solicite el análisis molecular para la detección de variantes conductoras en el tumor y en base al perfil molecular que posea, determinar el seguimiento y tratamiento. Posteriormente, si la enfermedad progresa o si existe resistencia al tratamiento es necesario también realizar un análisis molecular, debido a que el perfil molecular es variable en cada estadio de la enfermedad.
Los biomarcadores son muy utilizados para el tamizaje, detección y pronóstico del cáncer de próstata, revolucionando el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. A pesar de diversos estudios en cáncer de próstata, no existe un biomarcador molecular con potencial aplicación clínica para el diagnóstico y la estratificación en todos los estadios de la enfermedad, desde la localizada hasta la metastásica. Usualmente se utiliza el antígeno prostático específico (PSA) de forma rutinaria como un marcador, sin embargo tiene un bajo valor predictivo positivo en el cáncer de próstata localizado y no permite diferenciar el estadio de la enfermedad.
Tampoco permite identificar el potencial de tratamiento de la enfermedad o incluso la temporalidad de invasión en el cuerpo humano. Estos principios nos hablan claramente del avance en el estudio molecular del cancer de próstata.
El PCA3 (9q21-22) es un mRNA (Ácido Ribonucleico “mensajero”) no codificante altamente expresado en tumores prostáticos, el cuál puede ser detectado en orina y en fluido prostático en pacientes con cáncer de próstata, además de ser aprobado por la FDA y estar disponible en diversos laboratorios en el mundo. El punto de corte aprobado por la FDA es de 25, ya que es en ese punto donde existe un equilibrio entre la sensibilidad y especificidad de la prueba. Existen varios estudios que también utilizan el punto de corte 35. Un valor de PCA3 > 35 en orina tiene una sensibilidad de 66% y especificidad de 76% para el diagnóstico de cáncer de próstata comparado con el PSA en suero (especificidad 47% y sensibilidad 65%).
El estudio de PCA3 en orina obtenido luego de un masaje prostático es superior al porcentaje de Antígeno Prostático Especifico PSA en suero utilizado en predecir el resultado de la biopsia con una sensibilidad y especificidad de 70% y 80% respectivamente, además posee un valor predictivo negativo de 90%. El examen en orina puede predecir la presencia del cáncer de próstata en una biopsia, siendo los niveles de PCA3 independientes al volumen prostático y al PSA en suero.
Incluso se ha demostrado elevados niveles de PCA3 en pacientes con PSA elevado y con biopsias negativas, lo que podría ayudar a reducir el número de biopsias innecesarias.
Estimados lectores las descripciones moleculares del cancer de próstata son amplias y muy interesantes continuaremos más adelante hablando de estas características que nos permiten hoy día saber cada vez mas de esta enfermedad.
